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Comment fonctionne l'immunothérapie translationnelle ?

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J'ai parcouru un article sur une expérience récente qui suggérait qu'il était efficace d'injecter des tumeurs cancéreuses du côlon induites avec une variante de salmonelle atténuée. Selon l'article, cela a stimulé une réponse immunitaire qui a supprimé les métastases du cancer. Comment ça marche exactement?


Les tumeurs sont généralement infiltrées par des lymphocytes, notamment des lymphocytes T, des macs, des DC et des lymphocytes B. L'essentiel de l'article est que leur virus atténué sécrète des ligands TLR (récepteur de type Toll) qui ont entraîné une activation des macrophages M1 suppresseurs de tumeurs, une réduction concomitante de l'activité des macrophages M2 immunosuppresseurs et un afflux d'infiltrat immunitaire vers le tumeur.

Ainsi, les macs M1 sont activés généralement par la stimulation IFN-y et LPS, qui se fait généralement via TLR4. Leur salmonelle est atténuée et ne provoque aucune maladie, cochez-en une. Il est gram-négatif et a donc du LPS, cochez deux. Il est conçu pour sécréter la flagelline bactérienne, un agoniste du TLR5, vérifiez-en trois.

Les macs M1 sécrètent de l'IL12, importante pour polariser les lymphocytes T en phénotypes TH1/TC1 qui sont oncolytiques, et de l'IL10 qui peut déclencher une immunité anti-tumorale bien que sa réputation soit celle d'un immunosuppresseur. Les macs M1 peuvent également tuer les tumeurs de leur propre gré en produisant de l'oxyde nitrique qui est cytotoxique pour les cellules tumorales. L'agonsim TLR4 de lui-même active également les cellules T d'une manière dépendante de NF-kB.

Ce qui est également intéressant, c'est que le signal inflammatoire déclenché par les macrophages dit en fait aux autres cellules immunitaires « hé, venez vérifier ça », et permet potentiellement une réponse anti-tumorale plus robuste. L'idée est que les tissus enflammés sécrètent des molécules de signalisation ou chimiotactiques appelées chimiokines qui sont captées par les récepteurs des chimiokines sur les leucocytes, leur disant d'entrer dans la zone d'infection (et donc la malignité).

Vous découvrirez également, cependant, que malgré les progrès immunologiques, la modulation des cellules est un défi en raison de la nature de chaque type de TME (microenvironnement tumoral) de cancer. Et donc dans votre article, ils l'ont testé dans un système murin dans le cancer de la vessie, mais est-ce que cela fonctionnera dans un mélanome humain doit être qualifié, par exemple.


Immunologie translationnelle

Cette année, le prix Nobel de physiologie ou médecine a été décerné à James P. Allison et Tasuku Honjo- « pour leur découverte de la thérapie du cancer par inhibition de la régulation immunitaire négative ». L'ère de l'immunothérapie anticancéreuse est arrivée, offrant une lueur d'espoir dans notre combat de longue date contre cette maladie grave. La connaissance accrue du système immunitaire humain s'est traduite par des solutions cliniques passionnantes non seulement dans le domaine du cancer, mais également dans d'autres domaines pathologiques. L'objectif de cette session interactive sur l'immunologie translationnelle est de fournir un aperçu complet du paysage de l'immunothérapie et de mettre en évidence les approches de modulation immunitaire réussies dans divers domaines pathologiques, tels que le cancer, les maladies auto-immunes et les maladies infectieuses.

L'événement a commencé par une conférence donnée par le professeur Toh Han Chong (NCCS, Duke-NUS, Tessa Therapeutics). Il a partagé avec nous les découvertes importantes de l'histoire de l'immunologie depuis les années 90 jusqu'à aujourd'hui. Pour lui, les récentes percées en immunologie ont été faites en se tenant sur les épaules de géants, en s'appuyant sur les découvertes de brillants scientifiques commeSir Gregory Winter etAlexander Fleming.Le professeur Toh a fait une analogie intéressante selon laquelle le fœtus, qui est étranger du point de vue de la mère, ne provoque pas de réaction immunitaire de la part de la mère, de la même manière que le cancer évite le système immunitaire. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes immunitaires pendant la grossesse peut améliorer notre compréhension de l'immunologie du cancer. Une compréhension approfondie de l'immunologie du cancer et des mutations cancéreuses avec les progrès de la génomique contribuera à ouvrir une nouvelle ère pour le traitement du cancer.

Le professeur Toh partage des histoires sur les étapes clés de l'histoire de la recherche en immunologie.

Après l'exposé du professeur Toh, une table ronde avec des panélistes distingués composée du professeur Toh, du professeur Salvatore Albani (Eureka Instititue of Translational Medicine, Translational Immunology Institute), du Dr Piers Ingram (Hummingbird Bioscience) et du professeur Ooi Eng Eong (Duke -NUS, Tychan) a ensuite été convoquée, la parole étant ouverte aux questions des membres de l'auditoire. Le Q&A a généré une discussion animée sur les développements et les défis passionnants à venir auxquels nous pouvons nous attendre dans cette nouvelle ère de l'immunothérapie.

Voici quelques faits saillants de la session de questions-réponses :

C'est une époque passionnante à Singapour pour l'immunologie. Outre le financement limité disponible, que manque-t-il à Singapour pour l'immunothérapie translationnelle ?

Dr Albani : La tendance à être réactif plutôt que proactif peut être le plus grand obstacle à l'immunothérapie translationnelle à Singapour. Bien que la capacité de réagir rapidement à Singapour puisse nous permettre d'être compétitifs dans ce domaine, nous pourrions ne pas être en mesure de prendre la tête, en particulier dans les domaines où l'innovation est cruciale, si nous ne sommes pas disposés à prendre des risques. La volonté de prendre des risques est primordiale pour être le leader innovant dans ce domaine.

Dr Ingram : Seule l'accumulation de l'expérience de plusieurs cycles d'essais et d'échecs nous permettra d'atteindre le succès. Nous avons besoin de patience et de volonté pour construire un écosystème, car il n'y a pas de moyen rapide de le faire.

Dr Ooi : L'appétit pour le risque à Singapour est toujours inférieur à celui de Boston et de la Silicon Valley. Il est difficile de convaincre les personnes averses au risque et impatientes d'investir dans l'immunologie translationnelle, où les fruits du travail ne seront apparents qu'après un nombre important d'années. À Singapour, l'accent est davantage mis sur la Medtech que sur la biotechnologie, car il est plus rapide pour les startups Medtech d'obtenir un succès commercial. Nous pourrions vraiment avoir besoin d'endurer pour gagner gros.

Prof. Toh : Un avantage de Singapour est qu'il peut relier les points importants et rassembler toutes les forces ensemble. Mais dans certains domaines, Singapour pourrait devoir faire plus. Par exemple, pour encourager l'innovation en biotechnologie et construire un écosystème plus durable, Singapour doit travailler dur pour rattraper des régions comme Boston et Cambridge.

Quelles sont les considérations d'une grande entreprise (de biotechnologie) pour venir à Singapour ou quitter Singapour ?

Dr Albani : Singapour fait beaucoup par rapport à certains pays beaucoup plus grands dans divers aspects pour construire son écosystème et montrer la voie. Donc, si vous voulez faire une différence dans l'amélioration de la santé des patients, c'est une raison de rester à Singapour et il y a beaucoup d'opportunités ici.

Prof. Toh : Singapour a été formidable à certains égards, mais par rapport au Massachusetts, Singapour n'est pas encore un épicentre. Par rapport à des endroits comme la Silicon Valley, la tolérance à l'échec à Singapour n'est pas assez élevée. Nous devrons accepter l'échec pour obtenir plus de succès.

Dr Ooi : Certaines maladies ont des mutations qui sont répandues en Asie. Le fait que Singapour soit en Asie nous donne certains avantages pour lutter contre les maladies répandues dans la région. Par exemple, Singapour a une influence significative dans les organisations régionales telles que l'Association des nations de l'Asie du Sud-Est (ANASE) et cela pourrait améliorer la capacité de Singapour à accéder à ce marché régional. Un autre exemple est que si le médicament doit passer par des essais cliniques dans les principales populations asiatiques, telles que les Chinois, les Indiens ou les Malaisiens afin d'obtenir son approbation, Singapour possède alors les bonnes données pour accéder à ces marchés en raison de sa propre composition de population. .

Dr Ingram : L'un des avantages de Singapour dans la création d'un écosystème est la présence de grandes sociétés pharmaceutiques ici.

Le Dr Ooi répond aux questions soulevées par l'auditoire lors de la table ronde

Quelle pourrait être la prochaine « grande » technologie instructive dans les 5 prochaines années en immuno-oncologie ?

Dr Albani : (1) Le plus grand défi maintenant est de sortir des sentiers battus et d'examiner systématiquement l'immunologie. Les prochaines grandes technologies sont celles qui peuvent explorer à la fois en amont et en aval de l'innovation en recherche. Ils ne doivent pas être de simples outils, mais des technologies qui permettent de comprendre et de manipuler aux interfaces du système immunitaire et des tissus. (2) L'utilisation de la médecine de précision, pour cibler une petite proportion de patients en fonction de leurs profils génomiques ou moléculaires, est notre « fruit à portée de main ». Dans ce domaine, nous voyons de nombreuses opportunités.

Dr Ooi : L'un des problèmes fondamentaux de la situation actuelle des soins de santé est de savoir comment rendre la médecine plus accessible et abordable. La recherche qui peut réformer le système de réglementation peut être ce dont la société a vraiment besoin.

Pr Toh : Les personnes faisant des percées n'ont pas cherché de sujets à la mode sur lesquels travailler. Au final, il faut encore revenir en arrière pour se poser des questions fondamentales pour la recherche, qui je pense contribueront à la prochaine « grande » technologie. Cependant, je crois que dans le bassin diversifié de technologies et d'innovations disponibles, la santé publique prédictive mériterait d'être explorée. Il jouera un rôle important dans le futur système de santé, où l'identification de la population à intervenir est cruciale pour attraper les patients à haut risque avant même qu'ils ne développent la maladie.

Dr Ingram : Il est crucial d'examiner les questions concernant « quand utiliser les bons médicaments au bon moment ». Les technologies qui peuvent aider à combler cet écart seront très prometteuses.

L'événement s'est terminé par une session active de réseautage entre les conférenciers et les participants. L'équipe BCS tient à remercier tous les conférenciers et participants pour avoir fait de cet événement interactif un succès !


Types de cancer que l'immunothérapie peut traiter

Grâce à des recherches en cours, nous en apprenons davantage sur la façon dont le système immunitaire interagit avec le cancer et utilisons ces informations pour développer de nouvelles façons de traiter la maladie. L'immunothérapie est actuellement utilisée pour traiter les cancers suivants :

  • Leucémie
  • Cancer de la vessie
  • Troubles de la moelle osseuse
  • Cancer du cerveau
  • Cancer du sein
  • Cancer colorectal
  • Le myélome multiple
  • Neuroblastome
  • Cancers de la tête et du cou
  • Cancer du rein
  • Lymphome
  • Cancer du poumon
  • Mélanome
  • Cancer des ovaires
  • Cancer de la prostate
  • Pancréatique
  • Sarcome à cellules synoviales
  • Cancer de l'estomac

L'application de l'immunothérapie par cellules tueuses naturelles pour le traitement du cancer

Les cellules tueuses naturelles (NK) sont des composants essentiels du système immunitaire inné et jouent un rôle essentiel dans l'immunité de l'hôte contre le cancer. Les progrès récents dans notre compréhension de l'immunobiologie des cellules NK ont ouvert la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques basées sur les cellules NK pour le traitement du cancer. Dans cette revue, nous nous concentrerons sur les avancées récentes dans le domaine de l'immunothérapie des cellules NK, y compris l'augmentation de la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps, la manipulation de l'activation médiée par les récepteurs et l'immunothérapie adoptive avec le récepteur d'antigène chimérique (CAR) expansé ex vivo. cellules NK modifiées par ingénierie ou par engager. Contrairement aux lymphocytes T, les cellules NK du donneur n'attaquent pas les tissus non hématopoïétiques, ce qui suggère qu'un effet antitumoral à médiation NK peut être obtenu en l'absence de maladie du greffon contre l'hôte. Malgré les rapports d'efficacité clinique, un certain nombre de facteurs limitent l'application de l'immunothérapie par cellules NK pour le traitement du cancer, tels que l'échec des cellules NK infusées à se développer et à persister in vivo. Par conséquent, les efforts visant à améliorer le bénéfice thérapeutique de l'immunothérapie à base de cellules NK en développant des stratégies pour manipuler le produit des cellules NK, les facteurs hôtes et les cibles tumorales font l'objet d'une recherche intense. Dans le cadre préclinique, le génie génétique des cellules NK pour exprimer les CAR afin de rediriger leur spécificité antitumorale s'est révélée très prometteuse. Compte tenu de la courte durée de vie et de la puissante fonction cytolytique des cellules NK matures, ce sont des cellules effectrices candidates attrayantes pour exprimer les CAR pour les immunothérapies adoptives. Une autre approche innovante pour rediriger la cytotoxicité des NK vers les cellules tumorales consiste à créer des anticorps bispécifiques ou trispécifiques, augmentant ainsi la cytotoxicité contre les antigènes associés aux tumeurs. Ce sont des moments passionnants pour l'étude des cellules NK avec des avancées récentes dans le domaine de la biologie des cellules NK et de la recherche translationnelle, il est probable que l'immunothérapie des cellules NK deviendra l'avant-garde de l'immunothérapie du cancer au cours des prochaines années.

Mots clés: Cellules ADCC CAR NK NK-92 immunothérapie adoptive anticorps anti-KIR transplantation de cellules tueuses naturelles.


L'une des valeurs fortes de l'ISB est de communiquer la science au public. Cette réunion n'a pas fait exception, une grande partie a été enregistrée et les vidéos sont publiées sur la chaîne YouTube de l'ISB.

Le premier jour était consacré à l'immunothérapie. Digital World Biology a un vif intérêt pour l'immunothérapie car c'est un domaine d'emploi majeur qui a besoin de nombreux techniciens et est un moteur de notre collaboration avec Shoreline Community College dans le développement d'un cours d'immuno-bioinformatique. Pour en savoir plus sur les entreprises travaillant dans l'immunologie et l'immunothérapie, consultez la liste des entreprises d'immunologie sur Biotech-Careers.org

Un immunoprotéosome coloré par
structure secondaire dans Molecule World™

Dr Phil Greenberg (responsable de l'immunologie au Fred Hutch) a donné le coup d'envoi de la première session. Une grande partie de son discours a porté sur les raisons pour lesquelles les thérapies par cellules T ne fonctionnent pas toujours dans la lutte contre le cancer et sur la façon dont nous pouvons améliorer l'immunothérapie pour les tumeurs solides. Bien que l'immunothérapie se soit révélée très prometteuse, ce n'est pas une panacée. Un grand nombre de patients ne répondent toujours pas et ces thérapies ont jusqu'à présent mieux fonctionné pour les cancers du sang (alias leucémie). En utilisant l'ARN-Seq à cellule unique (scRNA-Seq), le laboratoire Greenberg a identifié plusieurs raisons pour lesquelles les immunothérapies échouent. Premièrement, les cellules T meurent, ce qui limite leur capacité à se développer. Deuxièmement, les tumeurs suppriment la croissance des cellules T. Une partie de cette suppression est liée à un manque d'activation des CD8 (cellules T).

Dr Wei Zhang (Wake Forest School of Medicine) a partagé le point de vue des médecins. Son laboratoire se concentre sur l'utilisation de méthodes génomiques pour comprendre le gliome, une forme mortelle de cancer du cerveau. Son exposé nous a rappelé les défis de l'oncologie de précision, de l'extrême hétérogénéité tumorale aux traitements coûteux qui offrent trop peu de prolongation de la vie, à la fatigue des médecins.

Sur une note optimiste, le Dr Zhang a partagé les résultats de l'exploitation des données TCGA (The Cancer Genome Atlas) pour découvrir que les mutations dans CTNNB1 (Catenin Beta 1) peuvent prédire les résultats du cancer. CTNNB1 code pour une protéine qui fait partie d'un complexe de protéines qui constituent les jonctions adhérentes (AJ). Les AJ sont nécessaires à la création et au maintien des couches de cellules épithéliales en régulant la croissance cellulaire et l'adhésion entre les cellules. CTNNB1 est également un oncogène, ce qui est logique étant donné son rôle dans la croissance cellulaire.

Zhang a également discuté des résultats des travaux de biopsie liquide qui montrent une prévalence élevée de mutations de TP53 chez les Afro-Américains, et a supposé que cela pourrait être corrélé avec des taux plus élevés de tabagisme mentholé. Quant à la fatigue des médecins, Zahng a souligné qu'un défi en oncologie de précision, où le séquençage de l'ADN est utilisé pour définir les traitements, est que les médecins n'ont pas encore été formés pour interpréter les données. Le discours complet a été capturé dans les vidéos de l'ISB.

Dr Lili Yang (Molecular Biology Institute, Los Angeles) a présenté des travaux sur les cellules T tueuses naturelles invariantes (cellules iNKT). Ce sont les forces spéciales du système immunitaire et elles sont rares. Si nous regardons les cellules dans une seule goutte de sang, nous ne trouvons que 10 cellules iNKT, 10 millions de globules rouges, 100 000 globules blancs et 5 000 cellules T conventionnelles. L'invariant dans les cellules iNKT est dû au fait qu'elles contiennent également un réarrangement spécifique du récepteur des cellules T (TCR) (Vα24Jα18).

L'iNKTCR reconnaît les antigènes lipidiques sur CD1d (une molécule semblable au CMH de classe I, qui n'est PAS polymorphe), afin qu'ils puissent cibler plusieurs types de cancer (en reconnaissant les glycolipides dérivés de tumeurs) en utilisant plusieurs mécanismes indépendants de l'antigène protéique tumoral et des restrictions du CMH . Ainsi, ils peuvent constituer une immunothérapie puissante s'ils sont présents à une concentration suffisamment élevée. Ainsi, le groupe de recherche du Dr Yang travaille sur des moyens d'augmenter les cellules iNKT dans le cancer en se nourrissant d'alpha galacto-céramide, ou en essayant de développer les cellules iNKT in vitro et de les retransfuser aux patients, ou de concevoir des cellules souches hématopoïétiques pour se développer en cellules iNKT. Dans l'approche d'ingénierie des cellules souches, le laboratoire de Yang a réussi en ajoutant un transgène qui surexprime le Vα24Jα18 TCR. La surexpression bloque le réarrangement normal du TCR et de nombreuses cellules iNKT peuvent être cultivées et réinjectées dans le patient. Jusqu'à présent, cela n'a été testé que sur des souris, mais elles apprennent les détails de la production et de la gestion de la croissance des cellules iNKT.

Pour en savoir plus sur les cellules iNKT, consultez Découverte des cellules NKT et développement de l'immunothérapie anti-tumorale ciblée sur les cellules NKT pour l'historique et le contexte et la vidéo de la conférence du Dr Yang.

D'autres conférences de Dr Bernard Fox (UbiVac) a poursuivi le thème de l'immunothérapie du cancer. Fox, PDG d'UbiVac et de la Harder Family Chair for Cancer Research, à l'Institut de recherche Earle A Chiles, Providence Portland Cancer Center, a discuté des travaux visant à comprendre comment les marqueurs de surface cellulaire peuvent être utilisés comme biomarqueurs pour définir comment les immunothérapies sont utilisées. Bien que très efficaces pour tuer les cellules cancéreuses, les immunothérapies peuvent également tuer les patients en stimulant la libération de cytokines qui stimulent davantage la croissance des cellules T tueuses. Ses équipes explorent comment identifier les marqueurs de la surface cellulaire dans les tests sanguins conventionnels, et également en examinant des sections de tumeurs au microscope, car leurs données indiquent que les relations spatiales entre les marqueurs sur les cellules peuvent également avoir de l'importance. Pour en savoir plus, regardez la vidéo de la présentation du Dr Fox.

Dr. Alexis Fanzusoff (CEO PACT Pharma) a clôturé la session sur l'immunothérapie. PACT Pharma développe des immunothérapies ciblant les néoantigènes. Les néo-antigènes (nouveaux antigènes) ont toujours été présents et depuis longtemps et ont été supposés être un facteur déterminant dans la façon dont le système immunitaire joue un rôle dans la prévention du cancer. Le concept de néo-antigènes en tant que cibles potentielles de l'immunothérapie ne s'est pleinement développé que lorsque des systèmes de séquençage d'ADN à haut débit sont devenus disponibles et que de grandes enquêtes sur les mutations cancéreuses ont pu être étudiées. Le Dr Fanzusoff a partagé les méthodes de PACT Pharma pour cartographier la reconnaissance des cellules T/néoantigènes. Leurs expériences utilisent des dispositifs microfluidiques qui mélangent des cellules T avec des nanoparticules contenant des séquences de codes-barres d'ADN avec des molécules fluorescentes. Le système capture les cellules T qui se lient aux néoantigènes spécifiques de la tumeur, et leurs algorithmes d'apprentissage automatique déterminent ensuite quelles cellules T sont impliquées dans les interactions auront le plus grand avantage thérapeutique pour une ingénierie ultérieure et une réintroduction chez les patients.

Publié à partir de Découvrir la biologie dans un monde numérique par Todd Smith le vendredi 03 mai 2019


Régulations post-traductionnelles de PD-L1 et PD-1 : mécanismes et opportunités pour l'immunothérapie combinée

Les anticorps ciblant la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) ou son ligand ligand de mort programmée 1 (PD-L1) modifient profondément les méthodes de traitement des cancers avec des bénéfices cliniques à long terme. Contrairement aux méthodes conventionnelles qui ciblent directement les cellules tumorales, le blocage de PD-1/PD-L1 exerce des effets anti-tumoraux en grande partie en réactivant ou en normalisant les lymphocytes T cytotoxiques dans le microenvironnement tumoral pour combattre les cellules cancéreuses. Cependant, seule une petite fraction des patients atteints de cancer répond bien au blocage de PD-1/PD-L1 et les résultats cliniques ont atteint un goulot d'étranglement sans progrès substantiels. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la régulation de l'expression de PD-1/PD-L1 fournira de nouvelles informations pour améliorer l'efficacité de la thérapie anti-PD-1/PD-L1 actuelle. Ici, nous fournissons une mise à jour des progrès actuels des réglementations post-traductionnelles PD-L1 et PD-1 et mettons en évidence les stratégies de thérapie combinée basées sur les mécanismes pour un meilleur traitement du cancer humain.


Rencontrez le directeur du nouveau centre d'immunothérapie et d'immuno-oncologie de précision de la Cleveland Clinic

Le nouveau centre d'immunothérapie et d'immuno-oncologie de précision de la Cleveland Clinic, dirigé par le célèbre chercheur sur le cancer Timothy Chan, MD, PhD, prévoit d'unir des chercheurs de plusieurs disciplines pour faire progresser les soins personnalisés contre le cancer et développer de nouveaux traitements basés sur le système immunitaire.

La Cleveland Clinic est un centre médical universitaire à but non lucratif. La publicité sur notre site aide à soutenir notre mission. Nous n'approuvons pas la politique des produits ou services autres que ceux de la Cleveland Clinic

«Au cours des sept ou huit dernières années, l'immunothérapie est devenue l'un des principaux piliers du traitement du cancer», explique le Dr Chan, qui a rejoint la Cleveland Clinic en avril 2020 du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et de la Weill Cornell School of Medicine. « De plus, de nouveaux agents d'immunothérapie transforment d'autres types de soins, comme les maladies auto-immunes et les maladies infectieuses.

« Notre nouveau centre se situe à la fois dans le domaine de la recherche et dans celui de la thérapeutique », dit-il. « Le plan est de créer une organisation de pointe au niveau de l'entreprise pour découvrir, ainsi que pour introduire dans la clinique, de nouvelles immunothérapies. Nous nous concentrons sur les mégadonnées - sur les thérapies expérimentales, basées sur l'analyse génomique et l'immunoprofilage à haut débit - et nous tirons parti de toutes les forces de l'entreprise Cleveland Clinic pour ce faire. Je suis ravi d'être ici.

« L'innovation en immunothérapie de précision est l'un des domaines les plus passionnants de la recherche sur le cancer », déclare Brian J. Bolwell, MD, président du Taussig Cancer Institute. « L'ajout du Dr Chan et l'accent mis par le nouveau centre sur la recherche et les essais cliniques renforceront notre capacité à fournir des options de traitement avancées à nos patients. »

Le Dr Chan est un expert international en immuno-oncologie de précision et un pionnier dans l'utilisation de la génomique pour déterminer la réponse des patients aux immunothérapies. Son laboratoire au Memorial Sloan Kettering (MSK) a fait des découvertes fondamentales, notamment la découverte que les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire ciblent finalement les mutations somatiques. Cela a conduit à un effort mondial pour comprendre et utiliser les néo-antigènes dans les thérapies contre le cancer. Il a également stimulé le développement d'une nouvelle génération de vaccins contre le cancer visant à libérer le système immunitaire contre les mutations dans les tumeurs. Chez MSK, il a dirigé avec succès un centre coopératif, la plateforme d'immunogénomique et d'oncologie de précision, qui a propulsé la recherche et les essais en immunologie translationnelle.

Le Dr Chan a publié plus de 200 articles évalués par des pairs et a fait des découvertes marquantes dans son domaine, telles que le fonctionnement des thérapies de point de contrôle immunitaire chez les patients, la façon dont les immunothérapies modifient les tumeurs pendant le traitement et la façon dont les gènes individuels permettent à certains patients de bénéficier davantage de l'immunothérapie. . Il a reçu de nombreux prix, dont le National Cancer Institute Outstanding Investigator Award en 2018.

En plus de diriger le nouveau centre, le Dr Chan occupera des postes au sein de l'Institut de médecine génomique du Lerner Research Institute et du Département de radio-oncologie du Taussig Cancer Institute. Il rejoint la direction du National Center for Regenerative Medicine de la Case Western Reserve University en tant que codirecteur, avec Stanton Gerson, MD. Le Dr Chan collaborera également avec des experts du nouveau Centre de recherche sur les agents pathogènes mondiaux et émergents de la Cleveland Clinic, qui se concentre sur l'élargissement de la compréhension de l'immunologie et de la pathogenèse microbienne dans le but d'améliorer le traitement de diverses maladies, y compris les cancers induits par des virus.

Il a obtenu son doctorat en médecine et son doctorat en génétique à l'Université Johns Hopkins, où il a effectué une résidence en radio-oncologie et une bourse postdoctorale en biologie des tumeurs. Il est certifié en radio-oncologie et est membre élu de l'Association of American Physicians.

Dans une conversation de grande envergure avec Consult QD, le Dr Chan discute de ses recherches, des progrès et du potentiel de l'immunothérapie, et de ses objectifs pour le nouveau centre.

Comment vous êtes-vous intéressé à la génomique du cancer et à l'immuno-oncologie ?

Dr Chan : À Johns Hopkins, où j'ai fait mon travail de MD/PhD, j'ai suivi une formation de généticien du cancer, avec Bert Vogelstein et d'autres. Même s'il n'était pas encore pleinement reconnu que le système immunitaire joue un rôle majeur dans la facilitation de la réponse au traitement ainsi que dans le contrôle des tumeurs, il y avait encore beaucoup de recherches menées par des personnes que je connaissais là-bas qui ont vraiment piqué mon intérêt, y compris Drew Pardoll et Lieping Chen, dont les travaux ont véritablement révolutionné le domaine de l'immunothérapie.

Quand j'ai déménagé au Memorial Sloan Kettering, Jim Allison, dont le laboratoire était à l'étage, et d'autres avaient développé le concept de blocage des points de contrôle immunitaire. À l'époque, personne ne savait que la génétique du cancer était liée à l'immunothérapie. L'ipilimumab, l'un des premiers agents fondamentaux de blocage des points de contrôle immunitaire, venait d'entrer en scène. Il y avait beaucoup de scepticisme sur l'ensemble du concept. On pensait qu'il y avait quelque chose qui n'allait pas avec les cellules immunitaires elles-mêmes. Notre groupe a travaillé avec des chercheurs développant les premiers agents de point de contrôle immunitaire et a formulé une collaboration pour essayer de comprendre comment fonctionne l'immunothérapie et comment utiliser ces connaissances pour développer de nouvelles et meilleures thérapies.

La première découverte qui est venue de notre groupe était que ce sont vraiment les mutations spécifiques au cancer que le système immunitaire a vues et ciblées lorsqu'un patient a reçu le médicament pour réveiller le système immunitaire. Les mutations nécessaires à la prolifération des cellules cancéreuses font apparaître les cellules cancéreuses elles-mêmes comme étrangères. Et c'est la raison d'être du système immunitaire : identifier ce qui est étranger au corps et l'éliminer. C'était donc un lien fondamental. Les mutations elles-mêmes sont les cibles de l'immunothérapie. Par conséquent, plus une tumeur a de mutations, mieux c'est. Ce concept est devenu fondamental dans le domaine et a contribué à la première approbation pan-cancéreuse d'un médicament par la FDA : l'approbation de l'anti-PD1 pour les tumeurs déficientes pour la réparation des mésappariements.

Ce concept semble si basique maintenant.

Dr Chan : C'était très controversé à l'époque. Il a fallu un certain temps pour que les gens se sentent à l'aise avec l'idée.

L'idée que le cancer varie d'un individu à l'autre ?

Dr Chan : Cela, et que le profil de mutation lui-même déterminait la réponse des agents d'immunothérapie. Je suis particulièrement fier que ce concept ait conduit à des efforts mondiaux pour trouver des cibles plus intelligentes et meilleures pour la thérapie cellulaire, les cellules CAR T, les vaccins, toutes sortes de choses. Un très bon ami à moi, Luis Diaz, a mené un essai clinique qui a montré que les cancers avec des charges de mutation élevées dues à des déficiences de réparation des mésappariements répondaient bien à l'immunothérapie. Cela a conduit à la toute première approbation par la FDA d'un agent anticancéreux [pembrolizumab] basé sur le profil génétique spécifique d'un cancer et non sur le site d'origine de la tumeur. Cela change fondamentalement notre façon de voir les choses et potentiellement la façon dont la FDA va avancer dans l'approbation des médicaments.

La quantité de variation individuelle dans les tumeurs des patients cancéreux suggère que les combinaisons d'agents d'immunothérapie sont la voie à suivre.

Dr Chan : Je suis tout à fait d'accord. Et c'est un bon enchaînement avec certaines des choses que nous allons faire au Centre d'immunothérapie et d'immuno-oncologie de précision. Nous voulons utiliser les mégadonnées pour concevoir rationnellement des thérapies combinées de nouvelle génération. Certaines des choses que nous faisons déjà, sur la base de ce concept, ont poussé les taux de réponse pour les cancers difficiles à traiter comme le carcinome rénal à environ 70 à 80 % avec les bonnes combinaisons d'immunothérapie. Je traite des patients depuis longtemps, et voir des taux de réponse bloqués à 1%-2% dépasser 70% est incroyable.

Ces taux de réponse sont-ils durables ?

Dr Chan : Oui. Et je pense que ce n'est que la pointe de l'iceberg. Il est essentiel d'utiliser les mégadonnées et d'identifier les nouveaux ensembles de règles qui régulent et définissent le succès dans cette nouvelle famille de thérapies qui impliquent le système immunitaire. Avec l'avènement des capacités d'immunoprofilage à haut débit, nous pouvons vraiment comprendre quelles combinaisons de médicaments utiliser. Cela sera en fin de compte utile pour les patients dans les essais cliniques, car les chances que quelque chose fonctionne seront beaucoup plus grandes et les patients en bénéficieront même dans les essais de phase précoce. Cela économisera également beaucoup de ressources et nous permettra de concevoir avec précision et efficacité de grands essais de confirmation de phase III.

Si vous pratiquez une véritable immuno-oncologie de précision, avec des traitements personnalisés, comment testez-vous cela ?

Dr Chan : Les cancers ont plusieurs niveaux de différences et de similitudes. Au niveau fondamental, le cancer du patient A peut avoir des mutations différentes de celles du cancer du patient B. Mais lorsque vous vous déplacez un peu plus large, il existe des points communs comme une charge de mutation élevée ou une hyperméthylation qui peuvent être ciblés et utilisés pour concevoir des essais moléculaires, tels que des essais en panier. Une autre étape est une conception d'essai N sur 1, où l'on peut profiler un patient individuel et utiliser des algorithmes pour déterminer à quoi les lésions ciblées sont susceptibles d'être sensibles.

Le profilage du cancer au niveau de l'entreprise permet l'application de cette philosophie - que la tumeur de chaque patient peut être différente, mais il peut y avoir certaines combinaisons de mutations qui permettent un ciblage efficace. L'identification de ces cibles d'immunothérapie est l'un des domaines les plus actifs de la recherche contre le cancer. Il faut une équipe : des personnes chargées des essais cliniques, des ingénieurs informaticiens, des bioinformaticiens, des immunologistes expérimentaux. Il y a beaucoup de gens très talentueux ici au Taussig Cancer Institute et au Lerner Research Institute, au Robert J. Tomisch Pathology & Laboratory Medicine Institute, et partout dans la Cleveland Clinic. La raison pour laquelle j'étais ravi de venir ici est que la base d'une entreprise translationnelle à fort impact pour l'immunothérapie est déjà là.

L'échelle internationale du système de santé de la Cleveland Clinic a-t-elle joué un rôle dans votre décision de déménager ?

Dr Chan : Je pense que l'empreinte établie par la Cleveland Clinic, étant une entreprise mondiale, permet au développement de l'immunothérapie de fonctionner à un niveau beaucoup plus élevé. Nous réalisons, par exemple, que les gens dans le monde ont des réponses différentes au traitement et que l'utilité de l'immunothérapie peut varier selon les endroits. Il existe des variations mondiales, non seulement dans le cancer, mais aussi dans les maladies infectieuses. Nous avons la possibilité de mener des essais cliniques, de développer des thérapies et d'améliorer la compréhension de l'immuno-oncologie. Nous voulons que les patients de l'ensemble du système de la Cleveland Clinic aient accès à ces essais cliniques, puissent obtenir leurs profils de mutations et que des thérapies personnalisées soient disponibles sur la base de ces données. L'objectif est d'améliorer la capacité d'immunothérapie sur tous nos différents sites, afin que les patients de chaque partie du monde puissent en bénéficier. Nous avons des opportunités d'avoir un impact non seulement dans le traitement du cancer, mais dans d'autres domaines tels que le rejet à long terme dans la transplantation d'organes. La Cleveland Clinic est l'un des plus grands centres de transplantation d'organes au monde. C'est un excellent endroit pour aborder ces questions.

Le centre recrutera-t-il des chercheurs supplémentaires et travaillera-t-il avec ceux qui existent déjà ?

Dr Chan : Oui. For example, we have a mandate to recruit folks who can help develop the next generation of engineered CAR T-cells, going beyond CD 19 — finding new targets, more accurate targets, for solid tumors, for instance. This will be in collaboration with the Case Comprehensive Cancer Center, which has a state-of-the-art GMP-compliant cellular therapy manufacturing facility with six cleanrooms. There are very few like it in the United States in academic institutions. This will be a perfect seed to begin to develop new agents here that will eventually go for IND [investigational new drug] status.

You’ve mentioned checkpoint inhibitors and engineered T-cells. What about cancer vaccines? Will that be a research priority?

Dr. Chan: The major focus of our immunotherapy efforts is vaccine development. This is something we’re really going to encourage and work on collaboratively … to build a cancer vaccine program at Cleveland Clinic. The vaccine world has undergone monumental shifts. In the past, people were largely targeting proteins that were expressed throughout the body, and in the absence of immune checkpoint blockade, there was a lot of tolerance. That’s why for decades cancer vaccines have really not advanced. Partly as a result of our initial findings that tumor mutations are the targets of immunotherapy, the focus of cancer vaccines is now shifting to target neoantigens – these mutations that develop that are foreign to the body.

As a radiation oncologist, you’re caring for cancer patients as well as conducting research. Why do you do both?

Dr. Chan: I’ll be seeing brain cancer patients and am very much looking forward to working with my colleagues in the Rose Ella Burkhardt Brain Tumor & Neuro-Oncology Center. Depending on the type of brain tumor, you can make a big difference. Some are curable, and there’s a lot of joy in that. Taking part in clinical activity is critical for translational research, which is what we’re all about. It pushes you to keep up with clinical literature, with what’s happening in the clinical trial space, because your patients are depending on it. I cannot ever see myself not seeing patients.

Considering the rapid pace of recent progress in immunotherapy and precision immuno-oncology, where do you expect the field will be in 10 or 20 years?

Dr. Chan: My dream is that we no longer need the center – that we can cure cancers, or at least extend patients’ lives, by making cancer a chronic illness. But I think I would be happy if we were able to control several more diseases, if we were able to identify new therapeutic combinations and modalities that help push understanding forward. If our efforts allow patients to respond better to current and new immunotherapies and experience deep disease remission, so that a parent can see their child graduate from college or another can meet their new grandchild when previously that would have been impossible, I would call that a success.


MD Anderson immunologist Jim Allison awarded Nobel Prize

Jim Allison, Ph.D., chair of Immunology and executive director of the immunotherapy platform at The University of Texas MD Anderson Cancer Center, today was awarded the 2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine for launching an effective new way to attack cancer by treating the immune system rather than the tumor. Allison is the first MD Anderson scientist to receive the world’s most preeminent award for outstanding discoveries in the fields of life sciences and medicine.

“By stimulating the ability of our immune system to attack tumor cells, this year’s Nobel Prize laureates have established an entirely new principle for cancer therapy,” the Nobel Assembly of Karolinska Institute in Stockholm noted in announcing the award to Allison and Tasuku Honjo, M.D., Ph.D., of Kyoto University in Japan.

“I’m honored and humbled to receive this prestigious recognition,” Allison said. “A driving motivation for scientists is simply to push the frontiers of knowledge. I didn’t set out to study cancer, but to understand the biology of T cells - these incredible cells travel our bodies and work to protect us.”

Allison started his career at MD Anderson in 1977, arriving as one of the first employees of a new basic science research center located in Smithville, Texas. He was recruited back to MD Anderson in November 2012 to lead the Immunology Department and to establish an immunotherapy research platform for MD Anderson’s Moon Shots Program.

“Jim Allison’s accomplishments on behalf of patients cannot be overstated,” said MD Anderson President Peter WT Pisters, M.D. “His research has led to life-saving treatments for people who otherwise would have little hope. The significance of immunotherapy as a form of cancer treatment will be felt for generations to come.”

The prize recognizes Allison’s basic science discoveries on the biology of T cells, the adaptive immune system’s soldiers, and his invention of immune checkpoint blockade to treat cancer.

Allison’s crucial insight was to block a protein on T cells that acts as a brake on their activation, freeing the T cells to attack cancer. He developed an antibody to block the checkpoint protein CTLA-4 and demonstrated the success of the approach in experimental models. His work led to development of the first immune checkpoint inhibitor drug. Ipilimumab was approved for late-stage melanoma by the U.S. Food and Drug Administration in 2011.

His drug, known commercially as Yervoy, became the first to extend the survival of patients with late-stage melanoma. Follow-up studies show 20 percent of those treated live for at least three years with many living for 10 years and beyond, unprecedented results. Subsequent research has extended this approach to new immune regulatory targets, most prominently PD-1 and PD-L1, with drugs approved to treat certain types and stages of melanoma, lung, kidney, bladder, gastric, liver, cervical, colorectal, and head and neck cancers and Hodgkin’s lymphoma. Clinical trials are underway in many other cancer types.

“I never dreamed my research would take the direction it has,” Allison said. “It’s a great, emotional privilege to meet cancer patients who’ve been successfully treated with immune checkpoint blockade. They are living proof of the power of basic science, of following our urge to learn and to understand how things work.”

“Science advances on the efforts of many,” Allison said. “A succession of graduate students, postdoctoral fellows and colleagues at MD Anderson, the University of California, Berkeley, and Memorial Sloan Kettering Cancer Center played important roles in this research.”

Allison’s ongoing leadership at MD Anderson focuses on improving knowledge of how these drugs work to extend the benefits of immunotherapy to more patients with more types of cancer. He continues his own research, focusing on the details of immune response to cancer and identifying new targets for potential treatment.

He also leads the immunotherapy platform for MD Anderson’s Moon Shots Program™, which conducts immune monitoring by analyzing tumor samples before, during and after treatment, aiming to understand why these drugs work for some patients but not for others. The platform works with more than 100 immunotherapy clinical trials at MD Anderson addressing a variety of cancers. The platform also collaborates with pharmaceutical companies to help them develop new drugs and combinations to better treat cancer.

“We need these drugs to work for more people,” Allison said. “One challenge is that the clinical success has outrun our scientific knowledge of how these drugs work and how they might best be combined with other therapies to improve treatment and reduce unwanted side effects. We need more basic science research to do that.”

Allison has collaboratively worked with scientists around the globe to expand the field of immunotherapy. Some of his leadership positions include serving as a co-leader of the Stand Up To Cancer-Cancer Research Institute Cancer Immunology Dream Team and as a director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy (PICI). Allison also is deputy director of the David H Koch Center for Applied Research of Genitourinary Cancers at MD Anderson and holds the Vivian L. Smith Distinguished Chair in Immunology.

Crucial funding for his research over the years has come from the National Institutes of Health, particularly the National Cancer Institute, the Cancer Prevention & Research Institute of Texas, Howard Hughes Medical Institute, the Cancer Research Institute, Prostate Cancer Foundation, Stand Up to Cancer and PICI.

Allison will be honored at Nobel ceremonies in Stockholm in December. The Nobel Prize in Physiology or Medicine has been awarded 108 times to 214 Nobel Laureates between 1901 and 2017.


Novel form of immunotherapy could revolutionize cancer treatment

Fig. 1: Local RT eliminates late-stage MC38 tumors in Sirpα−/− mice but not WT mice. From: Intratumoral SIRPα-deficient macrophages activate tumor antigen-specific cytotoxic T cells under radiotherapy

A novel form of macrophage-based immunotherapy is effective at treating a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages, according to a groundbreaking study led by Georgia State immunology professor Yuan Liu.

Liu's treatment works by leveraging macrophages, specialized white blood cells involved in the detection and elimination of cancer cells and other pathogens. Macrophages also activate T-cells which then attack and destroy cancer cells. Under normal conditions, this system works well to limit the growth of abnormal cells. However, cancer cells are tricky. Macrophages are vulnerable to cancer cells masquerading as healthy cells by co-opting mechanisms normal cells rely on that evade immune surveillance and detection. These mechanisms can profoundly increase cancer's ability to grow and resist traditional treatment.

This new immunotherapy alters macrophages by knocking out Signal-regulatory protein α (SIRPα), a receptor whose primary function is to prevent macrophages from engulfing and destroying healthy cells. Cancer cells often exploit SIRPα by expressing a marker (CD47) that disguises them as normal cells. In the animal study, published in Communication Nature, Liu and her team found that Sirpα-deficient macrophages initiate a robust immune response against cancer by triggering inflammation and activating tumor-specific T-cells.

The immune system is built to fight off invaders and aberrant cell growths like cancer. But cancer can also suppress and subvert the natural immune response by making it difficult for the body to recognize cancer cells as abnormal. While immunotherapy, which helps recruit the immune system to attack cancer cells, has revolutionized the treatment of tumors, the therapies only work for a limited number of patients.

"Scientists recognize that tumor-specific T-cells are the best weapon we have against cancer, but immunosuppression prevents them from doing their job," Liu said. "Our treatment uses macrophages like a general to call up an army of T-cell soldiers to kill cancer."

The study demonstrates the treatment is effective—and does not destroy large amounts of healthy cells—when delivered locally to the tumor site in conjunction with radiation therapy (RT), one of the cornerstone treatments for cancer.

"To kill the cancer without harming the patient, you need to localize the effects," Liu said. "We developed a method that is very effective while minimizing the global adverse effects."

The researchers found that local RT cured colorectal cancer and two types of pancreatic cancer in SIRPα-deficient mice with advanced tumors. The findings are significant, given that colorectal and pancreatic cancers are often treatment-resistant with high mortality rates.

The mice in the study developed inflammatory immune responses, and in most cases the tumors stopped growing immediately after irradiation. Within four to 12 days, mice with small and medium tumors had cleared the cancer completely, without apparent long-term adverse effects, and the animals remained tumor-free for the remainder of the study. In general, mice that were cured of their cancer exhibited similar longevity (about 18 months) as healthy mice.

The treatment also prevented one of the major negative effects of RT—its tendency to drive a strong wound-healing response that can result in the regrowth of cancer, as the local immune response is suppressed to promote new tissue growth and repair at the site of the RT. This mechanism, however, was absent post-RT in the SIRPα-deficient mice.

The mice exhibited long-lasting immunity to the cancer, which Koby Kidder, a Ph.D. student at Georgia State and co-author of the study, said is the result of an immune response robust enough to control the tumor cells throughout the body. Even when the cured mice were injected with new cancer cells, these cells failed to form tumors, suggesting the animals had acquired long-term immunity that prevented tumor recurrence.

"The reason we achieved such a high degree of efficacy is that we directly used the macrophage to mobilize other cells within the body," Kidder said. "The mounting of a consummate anti-tumor immune response in concert with removing immunosuppressive factors (cells and cytokines) from the tumor microenvironment drastically affected the immune response. By removing SIRPα and combining it with radiotherapy, we elicited such a robust response it essentially cured the cancer."

The study demonstrates SIRPα is a master controller of immunity inside the tumor microenvironment, directing post-RT wound healing, strengthening immunosuppression, conferring treatment resistance and allowing the cancer to progress. In the absence of SIRPα, however, antitumor immune responses are significantly enhanced.

The treatment has the potential to become a "pan-cancer therapy," meaning it could be used to cure a broad spectrum of cancers, including those at advanced stages with metastasis. The study provides strong proof-of-concept for developing Sirpα-negative macrophage-based cell therapies, Liu said.

The cell therapy approach has already been tested against the entire NCI-60 cancer panel—made up of 60 various human tumor cell lines representing leukemia, melanoma, lung, colon, brain, ovary, breast, prostate and kidney cancers—and has been found to be effective. The researchers are applying for approval of the therapy as an investigational new drug by the U.S. Food & Drug Administration and hope to begin human clinical trials in 2022.

Liu has received grants from the National Cancer Institute, the Georgia Research Alliance and Biolocity to support this research.

"Currently, the treatments using immune therapy only benefit a small percentage of patients," Liu said. "This therapy has already proven effective in the laboratory and could be the key to fighting all types of cancer. This is basically a battlefield in the body, and if we are able to activate the proper delivery signals, our bodies win."