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Impact de l'approche d'Alan Turing sur la morphogenèse

Impact de l'approche d'Alan Turing sur la morphogenèse


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Peu de temps avant son décès prématuré, le pionnier de l'informatique Alan Turing a publié son article le plus cité La base chimique de la morphogenèse (1952).

La question centrale pour Turing était : comment un embryon à symétrie sphérique se développe-t-il en un organisme à symétrie non sphérique sous l'action de la diffusion chimique préservant la symétrie de morphogènes (comme Turing les appelle, un terme abstrait pour des molécules arbitraires pertinentes pour le développement) ? L'idée que Turing a faite est que de très petites fluctuations stochastiques dans la distribution chimique peuvent être amplifiées par diffusion pour produire des modèles stables (c'est-à-dire ne variant pas dans le temps, sauf de lentes augmentations d'intensité ; bien que pouvant également varier dans le temps avec 3 morphogènes ou plus) qui brisent le symétrie sphérique.

La théorie est magnifiquement simple et abstraite, et produit des résultats qualitatifs très importants (ainsi que des résultats quantitatifs grâce à la simulation informatique, que Turing n'a malheureusement pas pu explorer pleinement). Cependant, même dans la définition, Turing discute de certaines limitations potentielles telles que l'ignorance des facteurs mécaniques et l'incapacité d'expliquer les préférences en matière de maniabilité. Les modèles particuliers qu'il considère - un cycle de cellules discrètes et un tissu circulaire - ne semblent pas particulièrement pertinents. Pour autant que je sache, la caractéristique clé est son observation de la symétrie qui brise le petit bruit stochastique et l'instabilité.

Quelle a été la contribution la plus importante de l'article de Turing à la biologie du développement ? Son approche est-elle toujours utilisée, ou le domaine s'est-il déplacé vers d'autres modèles ? Si son approche est utilisée, comment le problème de latéralité a-t-il été résolu ?


C'est une question très intéressante. Beaucoup de gens ont fait des recherches sur ce sujet, et beaucoup le sont encore. Mais peu importe, je n'avais jamais entendu parler des contributions d'Alan Turing, alors merci !

Tout d'abord, je ne peux pas vraiment trouver qui a inventé le terme morphogène. Bien que les gens aient émis l'hypothèse que les produits chimiques pourraient jouer un rôle essentiel dans le développement pendant une grande partie du 20e siècle, je ne peux pas trouver la première personne à utiliser morphogène. Mais l'article le plus important est vraiment venu d'un gars nommé Lewis Wolpert, qui a proposé le modèle d'un gradient de morphogènes conduisant à des destins cellulaires différentiels. L'idée étant que si une zone d'un embryon produit un morphogène à une concentration très élevée, alors à mesure que vous vous éloignez de cette zone, la concentration diminue. Donc, si ce morphogène est requis à ou au-dessus d'un certain seuil d'activité, alors seules les cellules avec cette concentration auront un certain destin cellulaire, tandis qu'à des concentrations plus faibles, les cellules peuvent devenir quelque chose de différent.

Mais cela ne répond pas vraiment à votre question. Vous demandez comment une seule cellule, qui est à symétrie sphérique, peut déterminer un axe particulier. Bien que la plupart des organismes le fassent de manière légèrement différente, la caractéristique la plus courante est que le point d'entrée du sperme brise la symétrie. La meilleure façon d'expliquer cela est de vous montrer un diagramme d'œufs de Xénope (grenouille).

Image de : http://studentreader.com/nieuwkoop-center/

L'œuf de Xénope, tout d'abord, n'est pas intrinsèquement symétrique sphérique. Il y a un pôle animal noir et un pôle végétal blanc. Le sperme ne peut pénétrer dans une région médullaire de l'ovule qu'à environ 30 degrés au nord de la ligne animal/végétal. Lors de la fécondation, un événement se produit où les zones pigmentées se tournent vers le point d'entrée du sperme, laissant un croissant gris. A proximité du croissant gris, dans le pôle végétal, se développe une structure appelée l'organisateur. Cet organisateur crée de nombreux morphogènes qui modèlent ensuite le reste de l'embryon.

Les chercheurs ont beaucoup étudié cela dans de nombreux organismes différents, mais certaines choses restent vraiment constantes : les œufs ne sont pas exactement à symétrie sphérique et le point d'entrée du sperme fournit une asymétrie.


Je pense que c'est encore très "utilisé". 60 ans plus tard, nous avons enfin le premier support expérimental pour cela :

Dans cet article de blog sur cet article de journal, les auteurs ont étudié les crêtes qui se forment sur le toit de la bouche des souris. Ils ont manipulé les molécules de signalisation qui induisent leur formation et observé des changements conformes à la théorie de Turing. Bien sûr, cela n'empêche pas d'autres mécanismes de se produire, mais soutient celui de Turing.


Alors que Turing n'a pas inclus d'effets mécaniques sur la différenciation/la configuration dans son travail fondateur, d'autres chercheurs ont développé cette idée. Ceux-ci ne changent pas nécessairement les prémisses qui ont conduit Turing à ses conclusions, ni ne rendent sa contribution moins pertinente aujourd'hui. L'ajout d'un composant dynamique ou d'une mécanique au substrat dans lequel se produisent les instabilités dues à la diffusion peut simplement donner des solutions plus compliquées.

Des exemples clairs de cette interaction entre le mécanisme de réaction-diffusion et la mécanique ou les conditions aux limites peuvent être trouvés à plusieurs endroits : la formation de crêtes palatines dans le toit de la bouche chez les animaux, la formation de dents à travers les espèces, les colonies bactériennes à la fois naturelles et synthétiques et même la question des conditions aux limites a été explorée dans les modèles de revêtement des animaux.

Dans le cas de la latéralité, je pense que c'est aussi une question de bris de symétrie, comme avec les motifs de Turing, mais qui se produit à une échelle différente. On pense que les primordiums squelettiques sont formés par un mécanisme de type Turing. Le "problème" avec la latéralité serait que, dans la formulation de Turing, tous les doigts seraient égaux, mais superposer le motif déjà créé par l'organisateur Spemman qui polarise la main, rend les doigts distincts. Ainsi, en substance, un événement antérieur de rupture de symétrie (qui pourrait être causé par un processus d'inhibition latérale différent ou une instabilité due à la diffusion agissant à plus grande échelle) peut moduler un processus de développement en aval.


La structuration de Turing a eu un impact important sur la compréhension de la biologie des systèmes de la morphogenèse. L'idée générale est que les mécanismes de Turing peuvent être couplés à d'autres mécanismes pour construire des méthodes de structuration robustes.

Ainsi, bien que peu de gens diraient qu'un mécanisme entier est UNIQUEMENT dû à la structuration de Turing, de nombreux réseaux de régulation peuvent être compris comme ayant les composants permettant un mécanisme de structuration de Turing (sous certaines contraintes de paramètres), et ainsi ils peuvent comprendre " pourquoi" certaines interactions existent et prédisent le comportement des perturbations. Habituellement, plusieurs mécanismes sont impliqués dans un système de structuration, donc faire quelques éliminations ne supprimera pas la structuration, mais en perturbant le mécanisme de Turing, vous constaterez plusieurs fois une diminution de la robustesse de la structuration.

Une grande partie de la biologie des systèmes s'est concentrée sur la robustesse : quels types de motifs de réseau permettent un comportement de type commutateur robuste ? etc. Le mécanisme de Turing est un motif de réseau qui permet des comportements spatiaux robustes.


La théorie de la morphogenèse d'Alan Turing confirmée 60 ans après sa mort

On se souvient surtout d'Alan Turing pour son travail en informatique et pour avoir déchiffré le code Enigma de l'Allemagne nazie. Mais le mathématicien anglais a également écrit un article de biologie clé dans lequel il a avancé une explication de la morphogenèse. C'est le processus par lequel des cellules identiques dans un organisme en développement se différencient en différentes cellules qui composent la forme adulte de l'organisme.

Aujourd'hui, 60 ans après son suicide, des scientifiques de l'Université Brandeis et de l'Université de Pittsburgh ont publié une étude offrant des preuves expérimentales confirmant la théorie de Turing.

Turing a été le premier à proposer une explication chimique de la morphogenèse, a déclaré le co-auteur de l'étude, le Dr Seth Fraden, professeur de physique à Brandeis, au Huffington Post dans un e-mail. Turing a émis l'hypothèse que les cellules changent de forme parce que les produits chimiques d'un embryon réagissent les uns avec les autres et se diffusent dans l'espace, selon une déclaration écrite publiée par l'Université de Pittsburgh. Il a prédit six modèles différents de morphogenèse qui pourraient découler de son modèle.

Pour tester la théorie de Turing, Fraden et ses collaborateurs ont créé des anneaux de structures synthétiques semblables à des cellules. Ensuite, le Dr G. Bard Ermentrout, professeur de biologie computationnelle et de mathématiques à Pitt, a utilisé des outils informatiques pour analyser les résultats.


Ce montage photo montre la morphogenèse d'un état homogène initial (en haut à gauche, même volume et couleur) jusqu'à un état hétérogène (centre, même volume mais couleurs différentes) et à un état hétérogène chimio-physique (en bas à droite, volumes et couleurs différents). Cette différenciation cellulaire a lieu exactement comme Alan Turing l'avait prédit dans son article de 1952 "The Chemical Basis of Morphogenesis".

Que s'est-il passé? Les chercheurs ont observé les six modèles prédits par Turing, plus un septième qu'il n'avait pas prédit, selon le communiqué. De plus, les chercheurs ont remarqué que les structures semblables à des cellules autrefois identiques commençaient à changer de taille.

La théorie de Turing aide à expliquer toutes sortes de phénomènes biologiques, de la pigmentation des coquillages aux formes des fleurs et des feuilles et même les structures géométriques observées dans les hallucinations induites par la drogue, selon Ermentrout.

Un article décrivant la nouvelle recherche a été publié le 10 mars dans Proceedings of the National Academy of Sciences.

CORRECTION : Une version antérieure de cette histoire a mal orthographié le nom de famille d'Alan Turing.


Principales caractéristiques

  • Lauréat 2013 du prestigieux R.R. Hawkins Award de l'Association of American Publishers, ainsi que les 2013 PROSE Awards for Mathematics et Best in Physical Sciences & Mathematics, également de l'AAP
  • Nommé un livre informatique notable en 2013 dans Computing Milieux par Computing Reviews
  • Collection clé abordable des documents les plus importants d'A.M. Turing
  • Commentaire expliquant l'importance de chaque article fondateur par des leaders éminents dans le domaine
  • Ressources supplémentaires disponibles en ligne

La théorie de la morphogenèse de Turing oriente la recherche sur les systèmes auto-configurés

Les idées d'Alan Turing sur la morphogenèse aident les scientifiques à développer des moyens de fabriquer eux-mêmes des matériaux complexes.

Alan Turing a publié en 1952 l'une des idées les plus importantes du 20e siècle : un modèle mathématique des processus chimiques sous-jacents à la différenciation cellulaire. Mais il faudrait 60 ans pour être confirmé.

Son objectif était de répondre à des questions fondamentales sur la vie. L'un des plus déroutants est de savoir comment les cellules indifférenciées d'un embryon précoce décident de se spécialiser sans contrôle global. Comment l'un devient-il une cellule osseuse et l'autre une cellule sanguine ? De même, comment toutes les formes et tous les motifs de surface que nous voyons dans l'immense diversité de plantes, d'insectes et d'animaux ont-ils émergé ?

Aujourd'hui, l'idée de Turing est devenue un point de départ important pour réfléchir aux systèmes qui se construisent eux-mêmes à partir d'un ensemble de pièces de base. Au lieu d'avoir à les former et à les assembler en utilisant une fabrication descendante conventionnelle, pourrions-nous construire des systèmes synthétiques de bas en haut à partir d'un cocktail de produits chimiques qui imitent les muscles ou font croître les organes et construisent des processus de fabrication entièrement nouveaux ?

En août 2014, une équipe de scientifiques dirigée par James Sharpe du Centre de régulation génomique de Barcelone a montré que la façon dont les doigts et les orteils se forment est orchestrée par trois molécules en utilisant le type de processus décrit par Turing.

"Ce qui rend Turing spécial, c'est qu'il prend les problèmes et les réduit à leur essence. Au moment où il a écrit son article, nous ne connaissions même pas la structure de l'ADN, explique Seth Fraden, professeur de physique à l'Université Brandeis aux États-Unis. Avec son collègue Irv Epstein, le professeur de chimie, Fraden a publié en mars 2014 la première preuve expérimentale qui valide la théorie de Turing dans les structures de type cellulaire.

Plus qu'une métaphore

Dans le modèle de Turing, les produits chimiques réagissent les uns avec les autres et se diffusent dans l'espace, disons entre les cellules d'un embryon. Ces réactions sont gérées par l'interaction d'agents inhibiteurs et excitateurs. Lorsque cette interaction se déroule dans un embryon, elle crée des modèles de cellules chimiquement différentes. Turing a prédit que six modèles différents pourraient découler de ce modèle.

L'article de Fraden et Epstein dans Proceedings of the National Academy of Sciences a montré comment il est possible de produire ces six motifs en utilisant des réseaux de gouttelettes flottant dans l'huile.

"Ce qui est clair, c'est que l'on peut créer un système avec un minimum d'ingrédients " juste une poignée de produits chimiques " pour atteindre le même type de complexité que vous avez en biologie. C'est plus qu'une métaphore de la morphogenèse. Cela signifie que nous pouvons commencer à penser à des systèmes synthétiques d'ingénierie », a déclaré Epstein à Boston Radio.

Fraden et Epstein ont utilisé la microfluidique et un cocktail de produits chimiques appelé réaction de Belousov-Zhabotinsky (BZ) (voir « L'oscillateur chimique ») qui bascule périodiquement entre différents états colorés. Ils ont mis le mélange BZ dans une série de gouttelettes d'environ 100 m de diamètre chacune qui ont été introduites dans un tube capillaire. En ajoutant un catalyseur photosensible, ils pourraient endormir des gouttelettes individuelles en les éclairant. "Si nous les relâchons tous ensemble, c'est comme un ensemble d'horloges synchronisées donc elles sont toutes en phase. Peu à peu, ils se désynchronisent de plus en plus à mesure que chacun influence son voisin jusqu'à ce qu'ils soient tous exactement déphasés de 180 degrés, explique Fraden. La condition de déphasage est plus stable pour les gouttelettes.

Pour créer des motifs plus sophistiqués,, Fraden et Epstein ont mis en place un réseau de gouttes en 2D et ont utilisé un projecteur numérique couplé à un microscope afin qu'ils puissent isoler des gouttes ou des séquences de gouttes, les pulser avec de la lumière, et regarder comment elles oscillent et comment la réaction affecte les cellules voisines. Commentaires de Fraden : « Nous pouvons programmer ces derniers comme vous le feriez avec des neurones dans un réseau de neurones et obtenir un certain type de comportement collectif. »

Gouttelettes dansantes

Ils ont testé plusieurs prédictions de Turing, y compris ce qui se passe si vous activez un nombre pair puis impair de gouttes dans un motif en anneau. "Si vous avez six gouttes oscillant rythmiquement disposées en cercle battant toutes avec une signature de 4/4 mètres,, elles se regroupent de telle sorte que toutes les autres gouttes battent sur une blanche [minimum] et les trois autres battent sur l'autre blanche de la mesure. Cependant, si vous en avez cinq dans le ring, les gouttes adoptent une signature de 5/4 mètres, comme la composition de jazz Take Five, interprétée par le Dave Brubeck Quartet, et le motif dans l'espace le long du ring trace un pentagramme," dit Fraden. "Nous avons été les premiers à tester cela dans un type de système diffusif. Et ils ont tous deux été prédits par Turing."

Un autre motif de la pensée de Turing responsable de la morphogenèse consiste à faire communiquer les gouttes si fortement qu'elles suppriment les oscillations et adoptent un motif spatial périodique dans lequel certaines gouttes sont chimiquement désactivées et d'autres activées. Dans l'article sur la morphogenèse, il parle des membres d'une hydre, donc là où un gène s'active, il se développera un membre et là où il n'y en a pas, il n'y a pas de membre. Cette instabilité stationnaire est connue sous le nom d'instabilité de Turing. "La force de couplage s'avère être régie par la force relative de la réaction chimique à l'intérieur d'une goutte à la diffusion physique des produits chimiques entre les gouttes" dit Fraden. "Pour conduire la transition d'oscillation à stationnaire,, nous avons simplement dû réduire les gouttes. Ensuite, un champ de gouttes initialement identiques prend une décision collective sur qui est et qui est de manière périodique organisée, comme Turing l'a prédit.

Plus récemment, Fraden et Epstein ont utilisé la réaction oscillante BZ et l'ont incorporée dans un gel de sorte qu'à l'état oxydé, le gel gonfle et à l'état réduit, il s'effondre et se rétracte. "Vous pouvez exploiter cette réaction chimique oscillante pour effectuer une action mécanique périodique comme un battement de cœur" explique Fraden.

Les gels auto-oscillants ont été développés il y a dix ans par Ryo Yoshida à l'Université de Tokyo et l'équipe Brandeis a collaboré avec Yoshida sur certains aspects. Réduire les caractéristiques à quelques 100 m de diamètre et fabriquer ces matrices est un nouveau domaine de recherche.

"Vous pouvez imaginer amener de nombreuses cellules de gel dans un canal microfluidique où elles se synchronisent toutes pour donner un mouvement concerté. À l'aide d'une imprimante 3D,, nous avons fabriqué des cylindres creux, qui sont ensuite couplés à la réaction BZ, et ils peuvent battre, osciller et se contracter et entraîner le flux de fluide. Nous avons donc déjà une preuve de principe," dit Fraden

Quant à savoir comment une telle structure pourrait être utilisée, Fraden a l'analogie d'une colonne vertébrale avec le système nerveux autonome relié à un organe, disons le côlon, produisant des ondes contractiles. "Vous n'avez pas à penser à digérer vos aliments, votre côlon le fait automatiquement. Pendant le sommeil, le côlon se contracte lentement, mais accélère après un repas, dit-il. Fraden envisage que le réseau de gouttes jouera le rôle de l'architecture neuronale tandis que le gel placé sous les gouttes jouera le rôle de la musculature.

Une telle configuration pourrait, selon lui, devenir une architecture évolutive pour la construction de matériaux artificiels de manière analogue à la façon dont les grands organismes sont construits à partir de cellules uniques qui fonctionnent et communiquent par diffusion. "Cela limite les gouttes à 100 microns, mais vous pouvez ensuite les assembler hiérarchiquement en tissus et organes à plus grande échelle. Vous pourriez construire un système chimio-mécanique à l'échelle des humains ou même des dinosaures et des baleines, plaisante-t-il.

Pour rendre de tels systèmes aussi pleinement fonctionnels que les systèmes vivants, vous avez besoin d'un réapprovisionnement, d'une réparation, d'une réplication et d'une évolution. Mais des molécules comme la chlorophylle pourraient en théorie être intégrées pour extraire l'énergie de la lumière et extraire le carbone de l'air pour produire du carburant, comme les plantes, selon Fraden.

Monter dans l'échelle

Un autre groupe de recherche américain relie des réseaux plus vastes de réactions chimiques. "Les animaux ont de nombreux motifs – rayures à une échelle de taille, les pattes à une autre échelle de taille, et leurs tissus ont également des motifs. Nous avons cherché à savoir si des réseaux de processus de réaction-diffusion, plus complexes que ceux auxquels Turing pensait, pouvaient organiser plusieurs types de modèles, explique Rebecca Schulman, professeure adjointe de génie chimique et biomoléculaire et d'informatique à la Schulman Lab à l'Université Johns Hopkins (JHU) à Baltimore.

Le laboratoire Schulman s'intéresse à la façon dont les techniques ascendantes autonomes peuvent produire des formes et des motifs à différentes échelles. « Nous savons par la biologie que des formes très complexes proviennent de modèles initiaux plus simples », mais le nombre de molécules impliquées dans le développement est de centaines, voire de milliers. Il a été difficile d'étudier ces processus car nous ne pouvons pas concevoir des systèmes chimiques de cette complexité. »

Schulman et son co-auteur Dominic Scalise ont fait un premier pas en modélisant ces systèmes complexes avec un ensemble d'équations aux dérivées partielles. "Ce sont les mêmes équations que Turing a utilisées, mais nous l'avons réduite d'un ensemble de deux ou trois à des centaines" dit Schulman.

L'équipe JHU a commencé avec un modèle initial simple qui pourrait être formé par les réactions imaginées par Turing, puis a ajouté des molécules pour transformer le modèle en quelque chose d'autre. Une simulation informatique a montré comment des programmes chimiques conçus de cette manière pouvaient transformer une série incohérente de points en un bonhomme allumette symétrique avec une tête ovale, des jambes et des bras.

Une caractéristique importante est que les modèles sont produits par des étapes de raffinement itératif. Il s'avère que les circuits chimiques qui apparaissent dans le développement biologique partagent des principes de conception de base similaires.

Schulman pense que la meilleure façon de prouver expérimentalement de tels résultats serait d'utiliser un réseau de réaction-diffusion basé sur des brins d'ADN. Le groupe d'Erik Winfree du California Institute of Technology a utilisé des chaînes d'ADN synthétiques utilisant jusqu'à 130 espèces uniques de brins d'ADN pour fabriquer des circuits informatiques. Schulman propose d'utiliser la même approche pour ordonner et enchaîner les opérations pour opérer sur l'espace.

Programmation pour la prévisibilité

Le groupe de calcul biologique de Microsoft Research à Cambridge, dirigé par Andrew Phillips, étudie également des systèmes qui créent des motifs à partir de molécules d'ADN, en collaboration avec l'Université de Washington.

"Dans un système purement basé sur l'ADN,, nous pouvons programmer des modèles plus facilement sans la complication des cellules. Avec les cellules, il est difficile de contrôler ce qui se passe : elles ont leur propre métabolisme et tout ce dont elles ont besoin pour rester en vie. Avec un système purement chimique, nous pouvons concevoir un comportement avec un degré de précision beaucoup plus élevé, explique Neil Dalchau, un scientifique du groupe Phillips.

Pour étendre ce travail aux cellules vivantes, le groupe développe un langage de programmation pour le génie génétique des cellules (GEC), qui permet à un programmeur d'écrire une description de la fonction qu'il souhaite qu'une cellule exécute, et élabore le code ADN requis. "Il y a beaucoup de choses que vous pouvez faire avec le langage de programmation GEC," explique Phillips. "Pour la modélisation,, vous avez besoin que la cellule fabrique des machines qui lui permettent à la fois de détecter les signaux de son environnement et d'émettre des signaux vers les cellules voisines, en fonction de certains calculs internes."

Le groupe travaille à la conception de protocoles de communication précis entre les cellules microbiennes et à l'ajustement de leur ADN pour produire des enzymes qui fabriquent certains produits chimiques en tant qu'agents de signalisation. Dans ce contexte, un morphogène, comme Turing l'a décrit, pourrait être une molécule de signalisation fabriquée par une cellule qui diffuse à travers la zone entre les cellules. Lorsque d'autres cellules reçoivent le morphogène, elles commencent à fabriquer leurs propres molécules.

Conception cellulaire

En fait, reprogrammer les cellules pour qu'elles se comportent comme les scientifiques le souhaitent est extrêmement difficile à faire dans la pratique, explique Dalchau. "Cela nécessite la capacité de concevoir des cellules d'une manière prescrite, avec un comportement dynamique contrôlé avec précision. Cette précision nécessite une intégration profonde des outils de conception informatique avec les expériences de laboratoire sur lesquelles nous travaillons depuis un certain temps.

Le groupe Phillips & 39 collabore avec un certain nombre de groupes de recherche, dont l'équipe des sciences végétales dirigée par Jim Haseloff de l'Université de Cambridge. Paul Grant, un chercheur postdoctoral conjoint des deux groupes, mène des expériences pour aider à déterminer les propriétés dynamiques précises des composants génétiques nécessaires à la morphogenèse programmée. Cela implique de placer les composants dans des colonies de cellules bactériennes et d'étudier les modèles qu'ils produisent.

Grant explique : « J'ai soigneusement caractérisé un appareil qui agit comme un interrupteur », il prend de petites différences dans les niveaux de morphogène et les amplifie afin que les cellules passent à un état ou à un autre. Dès que vous vous éloignez d'un état d'équilibre, il y a donc plus d'une substance diffusible qu'une autre qui déclenche le système dans une direction particulière.

Grant effectue ce travail dans le contexte de colonies de bactéries qui communiquent entre elles sur deux canaux différents. En tant que mesure de l'expression des gènes, les bactéries produisent des protéines fluorescentes cyan ou jaune en fonction des signaux chimiques qu'elles reçoivent. L'objectif est de pouvoir mettre en place un système auto-organisé où seules les interactions locales entre les cellules produisent les propriétés émergentes souhaitées.

L'idée de "Turing's est attrayante en raison de sa simplicité. C'était une tentative d'extraire des principes de base de la complexité de la biologie. Ce que nous constatons lorsque nous essayons de mettre en œuvre ces principes dans un système conçu, c'est que les détails sont importants. Nous devons trouver des moyens d'interagir avec ces détails, ce qui nécessite un logiciel de calcul pour concevoir et construire des circuits génétiques. Ce que nous finissons par construire n'est pas aussi simple que les principes généraux proposés à l'origine par Turing, mais il tire parti de toute notre connaissance des systèmes biologiques complexes, dit Grant.

En fin de compte, l'objectif pour tous ces groupes est de pouvoir dégager des règles de conception telles que des systèmes synthétiques dotés des attributs de la matière vivante puissent être conçus sur un ordinateur de la même manière que nous concevons des voitures ou des puces informatiques.

Les applications incluent la croissance d'organes synthétiques et l'organisation spatiale de communautés bactériennes telles que les biofilms. "Les biofilms sont une cause majeure d'infections microbiennes car ils confèrent une résistance aux antibiotiques. Si vous pouvez mieux comprendre cette organisation spatiale, vous avez la possibilité de la perturber. Nous pourrions également exploiter la robustesse des biofilms pour nos propres applications, y compris la production efficace de composés tels que les produits pharmaceutiques, explique Phillips.

L'auto-assemblage basé sur la morphogenèse pourrait définir les surfaces des matériaux et certaines des caractéristiques qui composent les circuits intégrés à moindre coût que les méthodes purement descendantes d'aujourd'hui. Même les objets de tous les jours tels que les tasses pourraient peut-être être cultivés de la même manière qu'une plante en pichet que Haseloff a suggérée.

Le fait qu'Alan Turing ait conçu les principes généraux il y a plus de 60 ans dans son seul article sur la biologie témoigne de son génie.

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La base chimique de la morphogenèse

"La base chimique de la morphogenèse" est un article que le mathématicien anglais Alan Turing a écrit en 1952. [1] Il décrit comment les motifs de la nature, tels que les rayures et les spirales, peuvent survenir naturellement à partir d'un état homogène et uniforme. La théorie, qui peut être appelée une réaction– La théorie de la diffusion de la morphogenèse est devenue un modèle de base en biologie théorique. [2] De tels modèles sont connus sous le nom de modèles de Turing. Par exemple, il a été postulé que la protéine VEGFC peut former des modèles de Turing pour régir la formation des vaisseaux lymphatiques dans l'embryon de poisson zèbre [3]

Les systèmes de réaction-diffusion ont suscité beaucoup d'intérêt en tant que modèle prototype pour la formation de motifs. Des motifs tels que des fronts, des spirales, des cibles, des hexagones, des rayures et des solitons dissipatifs se retrouvent dans divers types de systèmes de réaction-diffusion malgré de grandes divergences, par ex. dans les termes de la réaction locale. De tels modèles ont été surnommés « modèles de Turing ». [4]

Les processus de réaction-diffusion constituent une classe d'explication du développement embryonnaire du pelage des animaux et de la pigmentation de la peau. [5] [6] Une autre raison de l'intérêt des systèmes de réaction-diffusion est que bien qu'ils représentent des équations aux dérivées partielles non linéaires, il existe souvent des possibilités de traitement analytique. [7] [8] [9]


Impact de l'approche d'Alan Turing sur la morphogenèse - Biologie

Alan Turing a longtemps été célèbre en informatique puis s'est fait remarquer en raison de sa sexualité et de sa polémique en Angleterre. Ses travaux en biologie et en chimie sont moins connus.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, Turing a contribué à déchiffrer le code allemand Enigma, qui a permis de déchiffrer les transmissions ennemies. Après la guerre, il a été reconnu coupable d'homosexualité - une infraction pénale en Angleterre - et condamné à la castration chimique. Peu de temps après son procès, et avant de se suicider en 1954, il a publié un article de biologie, "The Chemical Basis of Morphogenesis".

Turing a proposé son hypothèse de la morphogenèse, ou comment des copies identiques d'une seule cellule se différencient, par exemple, en un organisme avec des bras et des jambes, une tête et une queue, et est devenu le premier à offrir une explication de la morphogenèse par la chimie. Il a émis l'hypothèse que des cellules biologiques identiques se différencient, changent de forme et créent des motifs grâce à un processus appelé réaction-diffusion intercellulaire. Dans ce modèle, un système de produits chimiques réagit les uns avec les autres et se diffuse dans un espace, par exemple entre les cellules d'un embryon.

Ces réactions chimiques nécessitent un agent inhibiteur pour supprimer la réaction et un agent excitateur pour activer la réaction. Cette réaction chimique, diffusée à travers un embryon, créera des motifs de cellules chimiquement différentes.

Aujourd'hui, 60 ans après la mort de Turing, des chercheurs de l'Université Brandeis et de l'Université de Pittsburgh écrivent dans le Actes de l'Académie nationale des sciences
ont fourni la première preuve expérimentale qui valide la théorie de Turing dans les structures de type cellulaire.

Turing a prédit que six modèles différents pourraient découler de ce modèle.

À Brandeis, Seth Fraden, professeur de physique, et Irv Epstein, professeur de chimie Henry F. Fischbach, ont créé des anneaux de structures synthétiques ressemblant à des cellules avec des réactions chimiques activantes et inhibantes pour tester le modèle de Turing. Ils ont observé les six modèles plus un septième imprévu par Turing.

Tout comme Turing l'a théorisé, les structures autrefois identiques - maintenant chimiquement différentes - ont également commencé à changer de taille en raison de l'osmose.

Cette recherche pourrait avoir un impact non seulement sur l'étude du développement biologique et sur la formation de modèles similaires dans la nature, mais également sur la science des matériaux. Le modèle de Turing pourrait aider à développer des robots mous avec certains motifs et formes.


Une nouvelle théorie approfondit la compréhension des modèles de Turing en biologie

Les scientifiques de l'EMBL étendent la théorie de Turing pour aider à comprendre comment les modèles biologiques sont créés. Crédit : Xavier Diego, LEBM

Une équipe de chercheurs de l'EMBL a élargi la théorie séminale d'Alan Turing sur la façon dont les modèles sont créés dans les systèmes biologiques. Ce travail, qui a été en partie effectué au Centre de régulation génomique (CRG), peut permettre de déterminer si les modèles de la nature sont régis par le modèle mathématique de Turing et pourraient avoir des applications en ingénierie tissulaire. Leurs résultats ont été publiés le 20 juin dans Examen physique X.

Alan Turing a cherché à expliquer comment les modèles dans la nature apparaissent avec sa théorie de 1952 sur la morphogenèse. Les rayures d'un zèbre, la disposition des doigts et les verticilles radiaux dans la tête d'un tournesol, a-t-il proposé, sont tous déterminés par une interaction unique entre des molécules s'étalant dans l'espace et interagissant chimiquement les unes avec les autres. La célèbre théorie de Turing peut être appliquée à divers domaines, de la biologie à l'astrophysique.

De nombreux modèles biologiques ont été proposés selon les règles de Turing, mais les scientifiques n'ont pas encore été en mesure de fournir une preuve définitive que ces modèles biologiques sont régis par la théorie de Turing. L'analyse théorique a également semblé prédire que les systèmes de Turing sont intrinsèquement très fragiles, peu probables pour un mécanisme qui régit les modèles dans la nature.

Au-delà de la théorie de Turing

Xavier Diego, James Sharpe et leurs collègues du nouveau site de l'EMBL à Barcelone ont analysé les preuves informatiques que les systèmes de Turing peuvent être beaucoup plus flexibles qu'on ne le pensait auparavant. Suite à cet indice, les scientifiques, basés au CRG et maintenant à l'EMBL, ont élargi la théorie originale de Turing en utilisant la théorie des graphes, une branche des mathématiques qui étudie les propriétés des réseaux et facilite le travail avec des systèmes complexes et réalistes. Cela a conduit à la réalisation que la topologie du réseau, la structure de la rétroaction entre les composants des réseaux, est ce qui détermine de nombreuses propriétés fondamentales d'un système de Turing. Their new topological theory provides a unifying view of many crucial properties for Turing systems that were previously not well understood and explicitly defines what is required to make a successful Turing system.

A Turing system consist of an activator that must diffuse at a much slower rate than an inhibitor to produce a pattern. The majority of Turing models require a level of parameter fine-tuning that prevents them from being a robust mechanism for any real patterning process. "We learned that studying a Turing system through the topological lens really simplifies the analysis. For example, understanding the source of the diffusion restrictions becomes straightforward, and more importantly, we can easily see what modifications are needed to relax these restrictions," explains Xavier Diego, first author of the paper.

"Our approach can be applied to general Turing systems, and the properties will be true for networks with any number of components. We can now predict if the activity in two nodes in the network is in or out of phase, and we also found out which changes are necessary to switch this around. This allows us to build networks that make any desired pair of substances overlap in space, which could have interesting applications in tissue engineering."

Turing hieroglyphs for experimental groups

The researchers also provide a pictorial method that enables researchers to easily analyse existing networks or to come up with new network designs. "We call them 'Turing hieroglyphs' in the lab," says EMBL Barcelona group leader James Sharpe, who led the work. "By using these hieroglyphs, we hope that our methods will be adopted by both theoreticians and by experimental groups that are trying to implement Turing networks in biological cells."

This expanded theory provides experimental research groups with a new approach to making biological cells develop in patterns in the lab. If experimental groups are successful in this, the questions over whether Turing's theory of morphogenesis applies to biological systems will finally be answered.


Turing’s Theory of Morphogenesis Validated 60 Years After His Death

British />mathematician Alan Turing’s accomplishments in computer science are well known—he’s the man who cracked the German Enigma code, expediting the Allies’ victory in World War II. He also had a tremendous impact on biology and chemistry. In his only paper in biology, Turing proposed a theory of morphogenesis, or how identical copies of a single cell differentiate, for example, into an organism with arms and legs, a head and tail.

Now, 60 years after Turing’s death, researchers from the University of Pittsburgh and Brandeis University have provided the first experimental evidence that validates Turing’s theory in cell-like structures.

The team published their findings in the Actes de l'Académie nationale des sciences on March 10.

Turing, in 1952, was the first to offer an explanation of morphogenesis through chemistry. He theorized that identical biological cells differentiate and change shape through a process called intercellular reaction-diffusion. In this model, chemicals react with each other and diffuse across space—say between cells in an embryo. These chemical reactions are managed by the interaction of inhibitory and excitatory agents. When this interaction plays out across an embryo, it creates patterns of chemically different cells. Turing predicted six different patterns could arise from this model.

At Brandeis, Seth Fraden, professor of physics, and Irv Epstein, professor of chemistry, created rings of synthetic, cell-like structures with activating and inhibiting chemical reactions to test Turing’s model. Pitt’s G. Bard Ermentrout, University Professor of Computational Biology and professor of mathematics in the Kenneth P. Dietrich School of Arts and Sciences, undertook mathematical analysis of the experiments.

The researchers observed all six patterns plus a seventh unpredicted by Turing.

In addition, they noticed that, as Turing theorized in the 1950s, the once identical cell-like structures—now chemically different—also began to change in size due to osmosis. This may explain how some cells, further down the development assembly line, become large egg cells or tiny sperm cells.

The research “tells you how a zebra gets its stripes,” says Ermentrout. Turing’s theory underlies pattern formation in every biological area from pigmentation of seashells to the shapes of flowers and leaves and to the geometric structures seen in drug-induced hallucinations, he adds. Thus, validating Turing’s theory could have an impact on future research in fields ranging from embryology to neurology to cardiology. This research could impact not only the study of biological development but the study of materials science as well.


The Impact of Alan Turing

The 2012 centenary of Alan Turing’s birth has enjoyed a level of public awareness that is remarkable for any scientific figure. This is in part due to the great change in the perception of his homosexuality since the 1990s: young people can scarcely believe that British criminal law was as it was in 1952, and there has been much agitation for some sort of posthumous adjustment to his conviction. Unfortunately, just as Roger Bannister and the Comet crashes represented that particular era in Britain, so too did Turing’s conviction. This is an immutable historical fact.

In parallel, also since the 1990s, the public understanding of computers has changed. Computers are not remote installations, but hubs of free personal communication, and are becoming increasingly in tune with Turing’s vision. In fact it is only recently, with general-purpose chips taking over ever more functions, that the idea of the universal Turing machine has really been vindicated. When he died in 1954, Turing would hardly have been seen as a towering figure — and not just because his war work remained totally secret until the 1970s. When elected Fellow of the Royal Society (FRS) in 1951 for his 1936 work on computability, his work was barely appreciated outside a small academic field, and was not considered of practical importance. In 1953 the first British book on computers ridiculed Turing machines as ”incomprehensible”.

Perhaps what is most distinctive about Turing is that although in 1936 he addressed the very abstract and unfashionable material of mathematical logic, unmotivated by any prospect of economic benefit, he never spurned down-to-earth application. The commonplace picture of him as a dreaming theorist misses the mark. His codebreaking work, turning logic and probability into engineering, made a critical contribution to 1945 and indeed the post-1945 world of Anglo-American dominance. His 1945 design for the ACE computer, now the centrepiece of a special Science Museum exhibition, makes visible his eagerness to engage with technical electronics — although his prospectus for what would now be called software development was really the most powerful aspect of his plan.

This was never really followed up and one weakness of Turing’s scientific career was that he did not publish more of his far-sighted ideas. When he chose, he could make a great impact with published papers, and he was not shy about explaining Artificial Intelligence in radio talks. But he was impatient with the more routine work of pressing home his arguments, always eager to move on to new explorations. Many scientists today, serial writers of research proposals, will sympathise.

The questions that most excited Turing are still alive and well. After writing a classic work on Artificial Intelligence in 1950, he turned to mathematical biology, and his models of growth are now the focus of much exciting research. In his last period, Turing was also looking afresh at quantum mechanics, and the connection of logic and physics remains a fundamental problem in modern scientific thought. There is much about Alan Turing’s centenary that speaks not to 1912, but to 2012.


Turing's theory of chemical morphogenesis validated 60 years after his death

This illustration is a montage of photographs, taken from Figure 4 of 'Testing Turing's Theory of Morphogenesis in Chemical Cells,' depicting the evolution of physical morphogenesis from an initial homogeneous state (upper left, same volume and color) through a chemically heterogeneous state (center, same volume but different colors) and into a chemo-physical heterogeneous state (lower right, different volumes and colors). This cellular differentiation takes place exactly as Alan Turing predicted it would in his 1952 paper, 'The Chemical Basis of Morphogenesis.' Credit: Seth Fraden

Alan Turing's accomplishments in computer science are well known, but lesser known is his impact on biology and chemistry. In his only paper on biology, Turing proposed a theory of morphogenesis, or how identical copies of a single cell differentiate, for example, into an organism with arms and legs, a head and tail.

Now, 60 years after Turing's death, researchers from Brandeis University and the University of Pittsburgh have provided the first experimental evidence that validates Turing's theory in cell-like structures.

The team published their findings in the Actes de l'Académie nationale des sciences on Monday, March 10.

Turing was the first to offer an explanation of morphogenesis through chemistry. He theorized that identical biological cells differentiate, change shape and create patterns through a process called intercellular reaction-diffusion. In this model, a system of chemicals react with each other and diffuse across a space—say between cells in an embryo. These chemical reactions need an inhibitory agent, to suppress the reaction, and an excitatory agent, to activate the reaction. This chemical reaction, diffused across an embryo, will create patterns of chemically different cells.

Turing predicted six different patterns could arise from this model.

At Brandeis, Seth Fraden, professor of physics, and Irv Epstein, the Henry F. Fischbach Professor of Chemistry, created rings of synthetic, cell-like structures with activating and inhibiting chemical reactions to test Turing's model. They observed all six patterns plus a seventh unpredicted by Turing.

Just as Turing theorized, the once identical structures—now chemically different—also began to change in size due to osmosis.

This research could impact not only the study of biological development, and how similar patterns form in nature, but materials science as well. Turing's model could help grow soft robots with certain patterns and shapes.

More than anything, this research further validates Turing as a pioneer across many different fields, Fraden says. After cracking the German Enigma code, expediting the Allies' victory in World War II, Turing was shamed and ostracized by the British government. He was convicted of homosexuality—a crime in 1950s England—and sentenced to chemical castration. He published "The Chemical Basis of Morphogenesis" shortly after his trial and killed himself less than two years later, in June 1954. He was 41 years old.


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